癌癥（Cancer) 或稱作惡性腫瘤（Malignant tumor），讀癌源自身體某個部位有細(xì)胞不正常的癥的治療增生。 腫瘤形成之后，免疫可能從原本部位向周圍組織擴(kuò)張，癌癥藉由淋巴和血管，晚期轉(zhuǎn)移到身體的可治其他部位。圖片來源│iStock 圖說美化│林洵安
研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質(zhì)，經(jīng)過半年多，發(fā)現(xiàn)只有少數(shù)小鼠罹癌，大部分仍然很健康。 接著，研究人員破壞小鼠的細(xì)胞性免疫系統(tǒng)，尤其是 T 細(xì)胞免疫，結(jié)果約一半的小鼠長出了腫瘤。 結(jié)果證實：接觸致癌物的小鼠體內(nèi)確實出現(xiàn)癌細(xì)胞，只是被免疫系統(tǒng)控制住了。數(shù)據(jù)提供│陶秘華 圖說重制│林洵安
巨噬細(xì)胞（APC）吞噬細(xì)菌后，可活化Ｔ細(xì)胞。數(shù)據(jù)源│陶秘華 圖說原作│張峰碧 圖說美化│林洵安
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數(shù)據(jù)源│陶秘華 圖說原作│張峰碧 圖說美化│林洵安
圖說設(shè)計│黃曉君、林洵安
數(shù)據(jù)源│陶秘華 圖說原作│張峰碧 圖說美化│林洵安
（神秘的地球uux.cn報道）據(jù)《研之有物》：從1982年開始，癌癥一直是臺灣十大死因之首。根據(jù)“衛(wèi)生福利部”統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2018年將近5萬人死于癌癥，高達(dá)總死亡人口28%。 癌癥如果早期發(fā)現(xiàn)，大多能夠有效治療、恢復(fù)，當(dāng)癌癥進(jìn)入晚期、開始轉(zhuǎn)移之后，可就兇多吉少。 好消息是，中研院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所陶秘華研究員指出，近年來癌癥免疫治療 (cancer immunotherapy) 的進(jìn)步，可增加癌癥晚期病患的治愈率，跟著「研之有物」 一起來了解！
癌癥晚期為什么棘手？
癌癥 (Cancer) 或稱作惡性腫瘤（Malignant tumor），源自身體某個部位開始有細(xì)胞不正常的增生。 腫瘤形成之后，可能從原本部位向周圍組織擴(kuò)張，藉由淋巴和血管，轉(zhuǎn)移到身體的其他部位。 大量癌細(xì)胞沒有限制地瘋狂生長，破壞重要器官功能，也占據(jù)身體大部分的營養(yǎng)，導(dǎo)致病患最終因器官衰竭、營養(yǎng)不良、并發(fā)癥而死亡。
所幸，早期癌癥只要被診斷出來，藉由手術(shù)切除、輔以局部放射治療，很有機(jī)會徹底消滅癌細(xì)胞。 但如果癌細(xì)胞已經(jīng)入侵淋巴結(jié)、血管并向外擴(kuò)散，甚至轉(zhuǎn)移到身體其他部位，不論手術(shù)、化學(xué)療法、標(biāo)靶治療，療效皆有限。
“約有90%癌癥病人死于轉(zhuǎn)移癌，而非原位癌。”
治療轉(zhuǎn)移癌的困難在于，即使手術(shù)切除了可見腫瘤，仍可能有少數(shù)癌細(xì)胞早已轉(zhuǎn)移到身體其他部位。 根據(jù)臨床病例，肺跟肝是轉(zhuǎn)移癌常發(fā)生的區(qū)域，但每位病患情況不同，醫(yī)生難以判斷癌細(xì)胞往哪里跑，只能用化學(xué)或是標(biāo)靶治療，給予病患全身性的藥物，造成身體沉重的負(fù)擔(dān)。
更嚴(yán)重的是，即使當(dāng)下控制住了，腫瘤仍具有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。 因為癌細(xì)胞會突變，對化學(xué)治療和標(biāo)靶治療的藥物產(chǎn)生抗藥性，導(dǎo)致藥物無法繼續(xù)控制。 陶秘華舉例：「像原本認(rèn)為已經(jīng)治愈的乳癌病患，甚至還有在 25 年后復(fù)發(fā)的例子。 」
癌癥免疫療法，正可彌補這些傳統(tǒng)療法的不足。 免疫療法是訓(xùn)練人體自己的免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞，當(dāng)癌細(xì)胞突變、變得與正常細(xì)胞不同，反而更容易被免疫系統(tǒng)偵測辨識，達(dá)到徹底殲滅癌細(xì)胞的目標(biāo)。
事實上，免疫系統(tǒng)與癌細(xì)胞的戰(zhàn)役，每天都在你我身上開打！
免疫系統(tǒng) VS 癌細(xì)胞
「每一個人」身上都會出現(xiàn)癌細(xì)胞。 人體內(nèi)細(xì)胞不斷復(fù)制增加，染色體復(fù)制的過程中，基因就可能發(fā)生突變，突變的累積會使正常細(xì)胞變成癌細(xì)胞；另外，人體外的幽門螺旋桿菌、B型肝炎病毒、陽光中的紫外線、食物中的亞硝胺等，也都有機(jī)會促進(jìn)細(xì)胞突變。
現(xiàn)代人壽命持續(xù)延長，根據(jù)內(nèi)政部統(tǒng)計，國民平均壽命目前已達(dá)創(chuàng)新高的 80.4 歲（男性 77.3 歲，女性 83.7 歲），意味著人體細(xì)胞有更長時間接觸前述致癌因素，癌細(xì)胞出現(xiàn)機(jī)率更勝以往。
不過，每個人身上都有癌細(xì)胞，卻不是人人都會得癌癥。
“癌癥發(fā)生的關(guān)鍵，在于人體的免疫系統(tǒng)！”
全球最具名望的科學(xué)期刊《自然》（Nature），在 2007 年刊載一篇研究論文，證實了健康生物體內(nèi)的癌細(xì)胞會被免疫系統(tǒng)抑制。 方法是：研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質(zhì)，經(jīng)過半年多，發(fā)現(xiàn)只有少數(shù)小鼠罹癌，大部分仍然很健康。
于是研究人員提問： 這些健康小鼠體內(nèi)是否也有癌細(xì)胞？ 如果有，為什么不發(fā)病？ 是因為免疫系統(tǒng)提供的保護(hù)嗎？ 如果答案是肯定的，那么破壞小鼠的免疫系統(tǒng)，是否會引發(fā)癌癥呢？
他們破壞小鼠的細(xì)胞性免疫系統(tǒng)，尤其是 T 細(xì)胞免疫，結(jié)果約一半的小鼠長出了腫瘤。 「這個實驗證實，接觸致癌物的小鼠體內(nèi)確實出現(xiàn)癌細(xì)胞，只是被免疫系統(tǒng)控制住了。 」陶秘華解釋。
原來當(dāng)身體出現(xiàn)癌細(xì)胞，就會引發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)動攻擊！ 例如：有一種稱為殺手 T 細(xì)胞（Cytotoxic T cell）的免疫細(xì)胞，會辨識癌細(xì)胞或被病毒感染的細(xì)胞，再將含融解酶的顆粒注射到癌細(xì)胞，沒多久癌細(xì)胞表面出現(xiàn)破洞、逐漸凋亡。
不過，「物競天擇，適者生存」也適用癌細(xì)胞。 雖然大多數(shù)癌細(xì)胞一出現(xiàn)即被殲滅，仍可能有少數(shù)躲過免疫細(xì)胞追殺、緩慢地增殖，經(jīng)過數(shù)年、甚至十多年的漫長時間，演化出許多抵抗免疫系統(tǒng)的奇招，最終發(fā)展成免疫系統(tǒng)再也無法控制生長的腫瘤。 「認(rèn)真說起來，其實腫瘤的生長歷程也是很艱辛的。 」陶秘華打趣的說。
“簡言之，腫瘤能驅(qū)逐、消滅外圍的殺手 T 細(xì)胞，同時讓腫瘤內(nèi)部的免疫細(xì)胞失去功能。”
腫瘤可能分泌激素，讓周圍的殺手 T 細(xì)胞無法靠近；或是腫瘤特化的血管，除了向外竊取養(yǎng)分之外，還會誘導(dǎo)殺手 T 細(xì)胞凋亡。 在腫瘤內(nèi)部，也存在各種免疫細(xì)胞，只是大多數(shù)已經(jīng)「轉(zhuǎn)性」，不具有攻擊性，有些甚至已「倒戈」，反而當(dāng)起癌細(xì)胞的保鑣。
像免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞（Macrophage）原本負(fù)責(zé)活化殺手 T 細(xì)胞。 當(dāng)它吞噬病原體（如細(xì)菌或病毒）之后，會變成抗原呈現(xiàn)細(xì)胞（Antigen-presenting cell，簡稱APC），會將病原體的殘骸當(dāng)作可辨識的抗原（Antigen），激活特定的殺手 T 細(xì)胞。 而且下次再遭遇同種病原體，免疫系統(tǒng)就能夠快速反應(yīng)、有效地處理，這是疫苗保護(hù)效果的主要原理。
但在腫瘤內(nèi)部的巨噬細(xì)胞，即使吞下癌細(xì)胞，不僅沒辦法活化殺手 T 細(xì)胞，反而會讓 T 細(xì)胞失去功能，甚至還會反過來守衛(wèi)腫瘤，就像是被癌細(xì)胞招降一樣。
“免疫療法即是破解癌細(xì)胞抑制免疫細(xì)胞的諸多「招術(shù)」后，想辦法讓免疫細(xì)胞恢復(fù)，繼續(xù)擊殺癌細(xì)胞！”
免疫檢查點抑制劑：讓腫瘤內(nèi)的殺手 T 細(xì)胞不再失能
前面提到，腫瘤抑制免疫細(xì)胞其中一招，是讓殺手 T 細(xì)胞失去活性。 說得更清楚一點，癌細(xì)胞或被癌細(xì)胞馴化的吞噬細(xì)胞，用特化的配子 (ligand) 蛋白與殺手 T 細(xì)胞表面的「免疫檢查點蛋白」結(jié)合，使其失能。 因此，只要投入分別能與之結(jié)合的抑制劑，就可以有效阻絕兩者互相接觸，保有殺手 T 細(xì)胞的攻擊性，這個方法稱為「免疫檢查點抑制劑」。
看來貌似簡單的概念，實際上卻是癌癥醫(yī)學(xué)的重大突破。 2018 年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，就是頒給發(fā)現(xiàn)殺手 T 細(xì)胞抗原 4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）與計劃性死亡蛋白質(zhì)-1（Programmed cell death protein 1, PD-1）兩種免疫檢查點蛋白的學(xué)者。
CTLA-4 被發(fā)現(xiàn)、制造出抑制劑后，已于 2011 年獲歐美藥證，能夠有效治療黑色素瘤轉(zhuǎn)移癌。 陶秘華強(qiáng)調(diào)，原本罹患這種癌癥的病人很少能活過一年，但臨床上長期追蹤使用 CTLA-4 抑制劑的1800位病人，發(fā)現(xiàn)有20%存活超過十年。
至于 PD-1/PD-L1 抑制劑對何杰金氏淋巴瘤具有87%的治療有效率，對于 DNA 修復(fù)蛋白發(fā)生突變、容易產(chǎn)生細(xì)胞突變的各種轉(zhuǎn)移癌患者，也有高達(dá)五成的治療效果；但對于肺癌、肝癌則是效果中等，只有五分之一。
陶秘華指出，PD-1/PD-L1 抑制劑治療效果的關(guān)鍵，包括腫瘤內(nèi)殺手 T 細(xì)胞的數(shù)量不足、腫瘤細(xì)胞的突變點位太少、或腫瘤細(xì)胞不表現(xiàn) PD-L1 配子等。 目前尚無法確認(rèn)為什么有些腫瘤殺手 T 細(xì)胞數(shù)量多、有些比較少。
「不過，至少在治療前，可取病人上述生物指針量當(dāng)作評估的參考，」陶秘華建議：「因為藥費可不便宜，如果不適合免疫抑制劑療法，建議采用其他療法，以免徒勞無功。 」
免疫細(xì)胞治療：先在體外制造大量殺手 Ｔ 細(xì)胞，再送進(jìn)病患體內(nèi)
另一種免疫療法，并非由病患自己生產(chǎn)殺手 T 細(xì)胞，而是將身體原有的分離出來、大量增加后，再注射回病患體內(nèi)去攻擊腫瘤，稱為「免疫細(xì)胞治療」。
目前的主要療法為 CAR-T 細(xì)胞。 原理是從病人血液中分離出 T 細(xì)胞，再用基因工程將其改造，讓 T 細(xì)胞上面出現(xiàn)設(shè)計好的嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor , 簡稱 CAR），負(fù)責(zé)辨識癌細(xì)胞「表面抗原」的抗體，以及用來活化 T 細(xì)胞的訊息傳遞分子，皆能讓 T 細(xì)胞更有能力攻擊腫瘤。
CAR-T 細(xì)胞在治療急性 B 淋巴細(xì)胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia , 簡稱 ALL）時效果非常顯著，對晚期患者有效率達(dá)90%以上。 可惜的是，用在其他常見癌癥，例如肺癌，碰到許多困難。 主要是 CAR 的專一性不夠，因為癌細(xì)胞與正常細(xì)胞只有些微差異，為數(shù)眾多且活力充沛的殺手 T 細(xì)胞，常會錯誤辨認(rèn)、攻擊到正常細(xì)胞。 臨床試驗上，曾出現(xiàn)正常肺細(xì)胞遭受攻擊，導(dǎo)致病人死亡的案例。 CAR-T 細(xì)胞的「抗藥性、專一性與治療伴隨的副作用，都是未來要克服的難題。 」陶秘華補充說。
奈米癌癥疫苗：追擊潛藏的癌細(xì)胞，降低癌癥復(fù)發(fā)機(jī)率
癌癥發(fā)展到晚期，可能會轉(zhuǎn)移到身體任何部位，即使當(dāng)下看似痊愈，復(fù)發(fā)的案例不在少數(shù)。 藉由接種奈米癌癥疫苗，有機(jī)會降低復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移機(jī)率，甚至將癌細(xì)胞徹底殲滅。
作法是，將癌癥病人切除的腫瘤一部分移植到小鼠身上，當(dāng)作日后實驗樣本；一部份用來萃取 DNA 與 RNA，再經(jīng)次世代基因定序與生物信息算法，找出癌細(xì)胞基因突變的片段與抗原性預(yù)測；再來用這些信息合成不同的勝肽片段，制造奈米級粒子 ，制成疫苗以訓(xùn)練該病患免疫細(xì)胞，追殺、掃清體內(nèi)可能躲藏的癌細(xì)胞。
值得注意的是，奈米癌癥疫苗跟一般疫苗不一樣，不是預(yù)防疾病，而是防止「復(fù)發(fā)」，所以無法制造大眾通用的疫苗。 以 B 型肝炎疫苗為例，每個人接觸的病毒都一樣，所以疫苗成分也一樣；但以癌癥來說，每個人癌細(xì)胞的基因突變不一樣，奈米癌癥疫苗必須等到病患發(fā)病后，再為病患量身打造。
前期傳統(tǒng)治療、后期免疫療法
拜免疫治療進(jìn)步所賜，原本傳統(tǒng)療法很難處理、存活率很差的癌癥晚期病患，如今有機(jī)會大幅度降低癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。 但由于個人體質(zhì)差異，不論是哪一種免疫治療，仍無法保證一定有治療效果，還要考慮龐大醫(yī)藥費以及可能的副作用。
“因此盡早發(fā)現(xiàn)、立即處理，才是對抗癌癥最好、最有效的方式。”
陶秘華指出，免疫療法是提供晚期癌癥的新選擇，但晚期補救遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及早期發(fā)現(xiàn)、治療有效。 因此定期健康檢查、腫瘤偵測依然不可少。 「以目前能偵測到的最小腫瘤來說，也已經(jīng)是數(shù)億甚至更多的癌細(xì)胞，千萬不可拖延、輕視。 」陶秘華提醒。
最后，還要建議民眾，在看完中研院癌癥相關(guān)研究后，有任何關(guān)于個人的問題，不論是診斷或是治療，還是必須向醫(yī)院請求協(xié)助。 「畢竟中研院沒辦法治療癌癥，醫(yī)院才行。 」陶秘華小心提醒。
本文轉(zhuǎn)載自《研之有物》，一個串聯(lián)您與中央研究院的科普橋梁。
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